央廣網(wǎng)上海5月26日消息（記者吳善陽(yáng)）近年來(lái)，隨著(zhù)全球人口出生率持續緩慢增長(cháng)及人口老齡化加劇，不孕不育已逐漸由單純的醫學(xué)問(wèn)題演變?yōu)閭涫荜P(guān)注的社會(huì )問(wèn)題。據不完全統計，在我國的不孕不育夫婦中，男性因素約占50%，非梗阻性無(wú)精、弱精及精子畸形是造成男性不育的重要原因，但其致病原因及機制尚不清楚，臨床診斷和治療策略也極其有限。中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所劉默芳研究組與上海市計劃生育科學(xué)研究所施惠娟研究組合作研究，首次發(fā)現人類(lèi)Piwi基因突變可導致男性不育，并深入揭示了其致病機理，為相關(guān)男性不育癥的早期分子診斷及精準醫療提供了理論依據。今天凌晨，國際著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊《細胞》（Cell）在線(xiàn)發(fā)表了該項研究成果。
在高等動(dòng)物中，Piwi基因的主要活動(dòng)區域位于雄性的生殖細胞。已有的研究表明，剔除小鼠的Piwi基因將導致雄性不育，而對雌性個(gè)體的生育能力則無(wú)明顯影響。在人類(lèi)男性的睪丸組織中，“活躍”存在著(zhù)Piwi基因家族的4種蛋白質(zhì)產(chǎn)物，但至今為止，這些蛋白質(zhì)在人類(lèi)精子形成中的功能及作用機制還未見(jiàn)任何報道，研究人員對Piwi基因突變在男性不育癥發(fā)生中的作用也幾乎一無(wú)所知。
本研究中，茍蘭濤博士及同事康俊炎、戴鵬、王鑫、李鋒等在劉默芳研究員的指導下，將研究對象鎖定在一種名為Hiwi的人類(lèi)Piwi基因上，他們經(jīng)過(guò)篩查413例患有無(wú)精、弱精癥的臨床病例，發(fā)現其中3例患者該基因中的關(guān)鍵元件——“D-box”發(fā)生了突變。研究人員通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗進(jìn)一步證實(shí)，攜帶該基因突變的雄性小鼠均不能繁育后代，盡管它們仍能產(chǎn)生少量精子，但這部分精子形態(tài)異常、頭部結構疏松、無(wú)活力，其疾病表型與患者完全一致。通過(guò)對患者親屬進(jìn)行的基因檢測發(fā)現，該類(lèi)突變可來(lái)源于個(gè)體基因自發(fā)變異，也可由母親遺傳獲得。
在人類(lèi)細胞中，DNA與其“功能伴侶”——組蛋白密不可分，而精子在發(fā)育成熟前，需要將DNA上的這類(lèi)“活性”成份（組蛋白）替換為能夠極大壓縮并“保衛”DNA遺傳信息的“惰性”成份——魚(yú)精蛋白，以協(xié)助將父本遺傳物質(zhì)高度折疊并安全儲存于精子頭部，從而確保受精過(guò)程中遺傳物質(zhì)被“高效”、 “高保真”地傳遞給后代。在細胞核中，完成上述“一鍵轉換”功能的“分子開(kāi)關(guān)”是一種名為RNF8的泛素連接酶。機制研究揭示，Piwi基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物（PIWI蛋白）具有將RNF8“扣留”于細胞核外的功能。正常小鼠體內PIWI蛋白會(huì )在精子發(fā)育后期被自然降解，于是RNF8被“松綁”后進(jìn)入細胞核內開(kāi)啟“一鍵轉換”程序，幫助精子發(fā)育完成。而Piwi基因“D-box”元件發(fā)生突變的小鼠，PIWI蛋白在后期不能被正常代謝，因而導致大量RNF8被“扣留”在細胞核外，魚(yú)精蛋白與組蛋白交換受阻，最終造成精子數量劇烈減少、精子頭部結構異常及精子活力完全喪失。
針對該發(fā)現，研究人員將一段RNF8截短多肽導入突變小鼠的精子細胞后，可有效阻斷Piwi基因蛋白產(chǎn)物對RNF8的“扣留”，從而逆轉精子細胞中魚(yú)精蛋白與組蛋白的交換障礙，恢復精子的正常形態(tài)及游動(dòng)能力，提示該策略對臨床治療此類(lèi)無(wú)精、弱精癥具有重要理論參考價(jià)值。
該研究工作是一項從人類(lèi)遺傳學(xué)到動(dòng)物模型、分子機理及治療策略探索的系統研究，代表了遺傳學(xué)研究的新高度及新深度。研究同時(shí)得到美國加州大學(xué)圣地亞哥分校付向東教授、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫院李崢教授、中科院上海生命科學(xué)信息中心李黨生研究員、生化細胞所李勁松研究員及吳立剛研究員等的大力協(xié)助。經(jīng)費支持來(lái)自國家基金委、國家科技部、中科院及上海市科委。該工作的數據收集還得到了生化與細胞所公共技術(shù)服務(wù)中心動(dòng)物實(shí)驗技術(shù)平臺、分子生物學(xué)平臺和細胞生物學(xué)平臺的支持。
編輯：
林馥榆
關(guān)鍵詞：
上海;基因突變;生育
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